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创新药研发中 IRC 的起源、应用及未来发展态势探讨

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2024-09-14

2024年《政府工作报告》提出“大力推进现代化产业体系建设，加快发展新质生产力”。医药健康是新质生产力的重要领域，创新药研发是我国发展新质生产力的重要途径。在新药研发日趋活跃以及研发法规日臻完善的背景下，影像学在药物研发中所发挥的作用愈发关键。然而，传统影像学评估存在诸多局限，诸如一致性欠佳、偏倚等问题，难以满足当前药物研发的需求。独立影像评估委员会的应运而生，为解决这些问题提供了全新的途径与方法。基于上述背景，中关村产业研究院对独立影像评估委员会行业展开深入研究，旨在揭示其起源、优势以及发展态势，从而为推动药物研发的进步提供有益的参考。

一、传统影像学评估的作用和局限性

（一）影像学在新药研发中的作用

合同研究机构（Contract Research Organizations，即CRO）的产生和发展，离不开新药上市法律法规的进化。1937年，因咳嗽药稀释剂问题致死100余人，美国首次立法要求药物必须证明其安全性并标明所有成分。1962年，鉴于反应停致畸事件，FDA颁布了《Kefauver Harris Amendment》，自此要求所有上市药物不仅要证明其有效性，还要对副作用进行监控和汇报。随着新药研发法规及规范的逐步完善且日趋严谨，药物研发变得更为复杂，企业的管理成本和风险也与日俱增，CRO行业逐渐孕育而生。

新药研发分为两个阶段：研究和开发。研究阶段的主要工作是确定候选药物，即拟进行临床前试验并进入临床研究的活性化合物。确定候选药物后进入开发阶段，主要分为五个环节：临床前实验、临床研究、新药申请、批准上市、上市后检测。CRO为制药企业在药物研发过程中提供专业化外包服务，如化合物合成与筛选、药物安全有效性评价研究、临床试验方案设计、临床试验数据管理和生物统计分析、临床I到IV期试验服务、注册申报以及上市后药物安全监测服务等。服务服务阶段，CRO临床前CRO与临床CRO。

图：CRO在新药研发中的作用

临床研究阶段需要开展三个阶段的临床试验（I-III期）。临床试验是评估新药物疗效和安全性的重要手段，而临床试验终点则是评估药物治疗效果的关键指标，只有通过临床试验终点才能进入下一阶段开发。在临床实验中，对于药物疗效的定性或定量衡量方法一般依照适应症的不同而定。以抗肿瘤药物为例，最常用的疗效终点主要包括9种（如表所示），但是在实践中，监测具有统计学意义指标所需的时间往往过长以至于并不实用，以标准化的影像学指标成为了较好的替代选择。

表：常见抗肿瘤药物替代终点

（二）传统影像评估局限

传统的影像评估通常由研究中心自行在院内完成，但阅片结果的偏倚和可变性是影像学评估业务中最为突出的痛点。其一，由于受到临床数据的影响，研究中心的影像评估可能会存在倾向于获益的预期，从而导致结果出现偏误；其二，受制于阅片流程、人员以及设备等因素，不同研究中心的阅片标准化和一致性欠佳，这不仅增加了CDE的审批难度，降低了通过率，还增加了各方的成本。研究表明，同一阅片人多次评估的一致性大约在69%-96%之间，而多位阅片人之间评估结果的一致性仅为53%-61%。

图：不同阅片者评估结果差异的原因类型及比重

2004年，FDA提议在III期试验中引入独立第三方机构进行院外影像评估，以确保盲态影像评估的完整性。2021年，凯理斯通过研究表明：盲态独立中心评估（BICR）相比于研究中心的院内评估（LE），其数据可靠性更强。一方面，在受试者入组资格的确认方面，由于评估者对受试者大小处于边界状态的病灶判断存在不一致，致使851名被LE宣布入组的受试者中，有46名不符合BICR影像入组标准，而他们在研究中被错误纳入可能会对临床试验的最终统计分析产生影响。另一方面，在进展事件评估上，由LE评估的169例进展事件中，有46例未经独立审查委员会确认，当研究中心评估某位受试者出现PD时可能导致其直接出组，从而对临床试验的最终统计分析造成影响。

图：LE和BICR确定受试者入组资格对比及评估的进展事件数对比

二、IRC的兴起与优势

（一）IRC的概念

在临床实验中，严格的标准化流程至关重要。鉴于传统阅片所引发的巨大痛点，执行严格标准化操作的独立第三方阅片中心应运而生。当新药研发将影像作为主要研究终点时，为确保评估的客观性和稳定性，通常会在临床研究中设立独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC），也就是“独立影像评估”或“独立阅片中心”。它是一种基于与申办方或研究单位无利益冲突的中心影像评估服务，涵盖安全性评估、疗效/有效性评估、影像学数据、病理学数据和图像数据等，本质上属于影像 CRO。

IRC采用统一的影像评估程序和方案，对来自研究机构的影像资料进行独立评估，为申办方提供更为客观、可靠和可重现的评估结果。这些结果随后被应用于疗效分析、注册申请，为监管机构的审批决策提供支持，在影像学临床试验中扮演着关键角色。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已将IRC指定为新型化疗药物疗效评估的方法。自2011年起，全球多数新药在上市前的临床研究中均采用了独立影像评估。

图：IRC解决影响评估痛点

（二）IRC的优势

相比传统的院内评估，IRC具备以下优势：一是不受临床状态和数据的影响。独立影像中心的阅片人对患者的临床状况一无所知，能够实现完全的盲态评估，从而不受临床数据的干扰。二是阅片具有更高的一致性和标准化。在独立阅片时，独立影像中心的一位受试者所有访视点的影像会由一位专家在一段评估时间内进行评估，这是研究中心难以实现的。三是数据质量更有保障。IRC从影像接收、阅片人评估到数据导出均需要持续质量控制，此外，独立影像中心的“双人阅片加仲裁”设计能够减少最终评估中不可避免的错误。四是设备稳定性更强。LE的设备在不同研究中心/国家有所不同，而IRC使用标准化工作站进行影像评估。五是阅片人员具备优势。主要是由于以下几点：①经验丰富，IRC可从经验丰富的阅片医生专家库中选择最合适的独立阅片人；②培训严格，IRC要求详细、严格且与研究方案一致的标准培训以及对于中心放射学阅片人的测试和监控；③受利益冲突和社交迹象的影响小，独立影像中心阅片人在这方面的影响较小；④时间安排灵活，独立阅片人可自由安排阅片时间。六是工作效率更高。IRC用精巧复杂的分析应用程序做标准特定的编辑检查，能够提高工作效率。

三、IRC产业发展历程

20世纪末期，自影像数据被纳入药物临床试验监管审评材料起，IRC已广泛应用于将ORR、PFS和DFS等替代终点作为疗效评估依据的临床试验中，与此同时，一系列实体瘤评估标准的颁布为IRC的影像评估提供了基本依据。2011年，FDA颁布了《Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards–Guidance for Industry》草案（以下简称《指南》），对新药上市研究中影像评估数据的质量提出了具体要求，鼓励并指导试验发起方优化影像的采集、展示、存储和分析标准化流程。该《指南》于2018年定稿，其中指出盲态、中心影像评估过程可能提升影像评估的可信度，并能更好地确保影像评估的一致性。此外，一些影像成像方式可能容易受到研究中心特定影像质量问题的影响，而中心影像评估可将这些问题降至最低程度，同时有助于控制影像质量，提供基于实际影像的终点测量。

2021年1月，我国国家药品监督管理局（NMPA）依据FDA的《指南》发布了《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》（以下简称《原则》），为中国本土市场提供了指导规范。《原则》中明确具体列出了5种必须使用IRC的情形，如单臂或非盲试验、有效性统计假设不十分显著的试验、影像质量易出现偏差的试验、使用特殊评估标准的试验等。此外，《原则》还指出了IRC与研究者院内评估的结果差异控制：总体原则是需对二者之间的差异进行监控，但不过度要求二者评估结果的一致性。

表：IRC发展历程

四、IRC产业发展

（一）产业链

独立影像评估委员会（IRC）产业链乃是一个由众多关键参与者共同构建的复杂网络体系。在上游，有诸如SIEMENS、PHILIPS以及Canon佳能等高端医学影像设备制造商，它们为整个产业链提供先进的成像技术与设备。处于中游环节的是专业的影像CRO（合同研究组织），其中包括英放生物、景杉医疗以及衡渡等企业，这些企业借助上游设备所收集的影像数据，提供标准化且独立的影像评估服务，对临床试验中的药物疗效进行客观评判。产业链的下游则与传统药企如奥翔药业、康弘药业等以及研究中心和新药开发工程技术中心相连接，它们依靠IRC所提供的精准数据来指引新药研发以及制定市场推广策略。总体而言，IRC通过整合各环节的专业能力，对新药研发流程进行了优化，提升了临床试验的效率与准确性，为医药行业发展发挥了至关重要的推动作用。

图：IRC产业链

（二）业务模式

IRC的主要业务涵盖三个阶段：即实验设计阶段（临床前实验启动阶段）、实验人员进组和随访阶段、收尾阶段。其中，在临床前实验启动阶段，主要包含实验方案的设计以及阅片人员的选择与培训这两大方面；实验人员进组和随访阶段，重点在于影像数据的获取、传输、评估、反馈等一系列实际的影像评估流程；收尾阶段，主要工作为数据的整理和存档，并提供溯源服务。

图：IRC主要业务模式

五、总结

独立影像评估委员会（IRC）在创新药物研发中扮演着至关重要的角色。IRC以高度的独立性和严格的标准化流程，为创新药物的临床试验评估注入了强大的动力。它有效地克服了传统影像学评估中存在的一致性不足、偏倚等问题，极大地提升了评估质量，为创新药物研发提供了客观、可靠的数据支撑。

随着医疗技术的持续进步以及监管政策的不断优化，IRC的作用将更加凸显。IRC能够有力地推动全球新药研发的效率提升，加快创新药物的上市进程，为患者带来更快速的治疗希望。同时，IRC也为新药研发的安全性保驾护航，确保创新药物在临床应用中的有效性和安全性，为人类的健康事业做出贡献。